細细胞凋亡

       細胞凋亡（apoptosis）也稱爲細胞程序性死亡（programmed cell death）。是一種由基因所控制、按一定程序進行、主動性的細胞“自殺行爲”。因爲死亡好象秋季的落葉一樣有規律地、定時地凋零、脫落，所以稱之爲“凋亡”。事實上，在個體的生長、發育過程中，細胞凋亡現象大量存在，因此它具有著重要的生理和病理作用。例如，衰老的細胞主要是通過細胞凋亡進行新陳代謝的；而當免疫系統中T細胞在胸腺發育時，陰性選擇過程則通過細胞凋亡機制將那些與自身抗原反應的細胞去除掉，因此機體避免了受到免疫系統攻擊而造成的自身侵害。

    細胞凋亡與一般的細胞壞死(necrosis)有很大的不同。①.首先，二者在死亡的機制方面存在著顯著差異：細胞凋亡是細胞外的信號通過一系列傳導途徑，啓動細胞內的凋亡機制，導致細胞核內的DNA降解，細胞核凝固、縮小、破碎，最終凋亡細胞被巨噬細胞吞噬。整個過程沒有炎症反應出現，也不對周圍的細胞産生影響。細胞壞死則是由於致病因子造成細胞損傷，導致細胞破裂、溶酶體釋放，最終形成炎症反應。整個過程是非特異性的。②.另一方面的差異表現在細胞的形態學上，表1列出了這兩個過程中主要的細胞形態學變化特點。一般來說，凋亡過程的型態變化可具體分爲3個階段。

第一階段：細胞體積變小、與周圍組織的聯繫消失、核體積縮小、核仁消失、染色質濃集於核膜內側表面之下，形成緻密小斑塊。

第二階段：染色質斷裂，核膜和細胞膜向內側凹陷，包裹細胞器，形成“凋亡小體”(圖1)。第三階段：凋亡小體被鄰近的巨噬細胞、上皮細胞等識別、吞噬、消化。上面3個階段一般在幾分到幾十分鐘內即可完成。除此之外，凋亡細胞中也出現大量生物化學改變，如胞內鈣離子（Ca2+）濃度升高，內源性核酸內切酶被啟動，蛋白質和RNA的合成增加等。下面將對細胞凋亡的分子調控機制以及同腫瘤的關係加以詳細討論。

① 細胞凋亡的調控：細胞凋亡最初是通過研究秀麗隱杆線蟲（Caenorhabditis elegans）發現的。在此線蟲中，有14個基因是和細胞凋亡相關的，其中ced-3和ced-4基因直接參與所有的細胞凋亡，因而被稱爲“凋亡基因”。而在人類中，直接導致凋亡的基因還未發現，但對其調控機制正在不斷明確中。例如，P53基因編碼一種轉錄因子，它與腫瘤的發生、發展相關。P53分爲野生型（wild type，即自然界中存在的正常基因）和突變型（mutant）。野生型可誘導細胞凋亡，而突變型則抑制凋亡過程。細胞周期的正常運行依賴於CDK（cyclin-dependent kinase），它可使細胞進入DNA合成早期，而由Cipl（cdk-interacting protein）所編碼的蛋白可抑制CDK2的活性。因此，野生型P53可通過促進Cipl的表達，從而抑制CDK2的活性，進而阻止細胞進入DNA合成期而使細胞分裂停止。當處於G1期的細胞受到理化因子作用而使得DNA受損時，如果不能修復，野生型P53可促使細胞凋亡，從而使有癌變傾向的細胞死亡。而突變型P53則失去了這種抑制功能，相反却能通過與野生型結合而對其産生抑制，從而導致細胞周期和細胞凋亡兩個過程失調，進而産生促進細胞惡變的效應。

② 細胞凋亡與腫瘤：長期以來，腫瘤的發生被認爲是由於細胞過度增生所造成的。但研究發現，細胞凋亡受阻也是腫瘤産生的一個重要的機制。例如，bcl-2基因的過度表達使細胞的生理性死亡減少而導致腫瘤的産生。因此，應用bcl-2抑制劑可以使腫瘤細胞發生凋亡。另外，大量的實驗表明，一些癌基因及抑癌基因（c-myc、P53、Rb）和惡性實體瘤細胞表面Fas抗原表達顯著減少，與腫瘤發生密切相關。還有許多激素依賴性腫瘤（乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等），也都與細胞凋亡相關。目前，一批抗癌化療藥物正是通過誘導細胞凋亡來發揮治療效果的，圖2展示了天然抗癌製劑-科爾興，假想的、通過細胞凋亡途徑所産生抗癌作用的機理。另外，病人的一些癌基因的類型也會影響治療的效果，例如，某些P53缺陷的腫瘤患者對放療和化療不敏感。因此，深入地明確細胞凋亡控障礙與腫瘤發生的關係將會擴大對腫瘤的防治的視野。