胸腺位于胸骨后面，紧靠心脏，呈灰赤色，扁平椭圆形，分左、右两叶，由淋巴组织构成。青春期前发充良好，青春期后逐渐退化，为脂肪组织所代替。
　　胸腺是造血器官，能产生淋巴细胞，并运送到淋巴结和脾脏等处。这种淋巴细胞对机体的细胞免疫具有重要作用。
　　生长激素和甲状腺素能刺激胸腺生长，而性激素则促使胸腺退化。
　　胸腺肽是胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，能刺激T淋巴细胞的成熟，平衡和调节免疫功能，是一种与机体的细胞免疫有密切关系的激素。人到成年后，胸腺逐渐萎缩，胸腺素分泌急剧减少或缺失，此时为提高免疫功能减弱的机体，补充胸腺素是所必须的。
　　
　　             　

　                                                                

                知道“免疫大王”是谁吗？
　　在人的胸骨上端，左右两肺之间，有一个火柴盒大小的黄灰色组织，这就是胸腺。以前人们把胸腺和阑尾（盲肠）一样看待，认为是一个没有用的、在进化过程中还没有来得及完全退化掉的器官。随着近半世纪来免疫学的进展，人们才认识到了胸腺在人体免疫功能中的重要作用，而把它誉为免疫大王。要知道胸腺在免疫中的大王地位，只要看看作为特异免疫主力军的淋巴细胞的作用和它们与胸腺的关系就清楚了。
　　血液中的淋巴细胞，70-80%为T淋巴细胞（简称T细胞）。它们原是骨髓里生长出的微小白色细胞，被血液送到胸腺里，受胸腺激素的培育，成为成熟的、但还没有免疫功能的T细胞，再把它们送到脾脏、淋巴系统和其它器官，让它们在那里受胸腺激素的影响进一步长大，随时准备抵抗各种对人体有害的敌人。胸腺激素还能提高淋巴细胞的杀伤能力，诱导B细胞（也是一种淋巴细胞）成熟。
　　T细胞按其功能可分为：
　　辅助性T细胞协助活化B细胞产生抗体，也可协助杀伤性T细胞及巨噬细胞发挥免疫功能。
　　抑制性T细胞对各种T细胞和B细胞都有抑制作用，调节和控制免疫反应，维持免疫自稳性（即免疫耐受性）。
　　功能性T细胞是被特异抗原刺激后分化增殖的致敏T细胞。可以直接杀伤异已物。
　　记忆性T细胞连同记忆性B细胞一起，是在搞原刺激后，保存特异抗原信息的淋巴细胞，寿命可长达数十年。当它们再次接受与原来相同的抗原刺激后，就可以分增殖为对付抗原的功能性T细胞或能产生抗体的浆细胞。
　　杀伤性T细胞杀伤异已物时需要抗体参与。
　　自然杀伤性T细胞杀伤异已物时不需要抗体和预先致敏的淋巴细胞的参与。有免疫监视功能，对杀伤肿瘤起重要作用。
　　在胚胎时期，胸腺比心脏，甚至比肺还要大，在青春时期达到最大，以后开始逐渐退化，到中年时减小到10克左右。胸腺组织逐渐由脂肪代替，到50岁之后，胸腺激素的分泌就完全停止。胸腺这个免疫大王，在建立、训练了一支免疫大军之后，就功成造退了。
　　
　　胸腔异常可导致胆固醇升高
　　美中医学网（www.uschinahealth.com）记者报道，人们总是把血清中胆固醇升高归罪于不良的饮食习惯。殊不知血清胆固醇含量和人体脖子上一个称之为胸腺的功能有密切关系。
　　胸腺分泌一系列激素参与包括胆固醇在内的机体有机物质的代谢调节。专家们指出，胸腺性疾病是引起高胆固醇血症中仅次于饮食的主要原因之一。胸腺功能低下的人有25％到50％患有不同程度的高胆固醇血症；反之，有一成的高胆固醇血症患者伴有胸腺功能低下。因此当人们猛然发现自己有高胆固醇血症时，应该先去找医生检查一下自己的胸腺功能是否正常。
　　为此，美国临床内分泌医师协会近期发起了一个称之为“用脖子来控制胆固醇”的计划，旨在让人们了解胸腺与胆固醇之间的联系。
　　
　　人在深度睡眠中会制造出生长素（HGH),其分泌的方式是用脉冲方式进行的，当人们进入40岁以后，或因精神压力，以及疾病造成深度睡眠减少时，生长素的分泌就会减少或停止分泌，科学家们发现35岁以上得人，生长素分泌比年轻时减少了将近75%，因此导致了人体内脏各器官的衰退和委缩，同时也导致了大多数人的福，脂肪堆积，肌肉松弛，免疫功能下降等，这都与生长素分泌减少有直接的关系。
　　生物学家指出，人的寿命应是性成熟期的5-7倍，若以20岁作为界限，人可以活到100-140岁，然而大多数人活不到这一年龄，主要是35岁以后生长素的分泌减少，使人体各脏、腑器官的委缩、尤其是胸腺器官的萎缩而造成免疫功能降低，人上了年纪以后，受疾病感染的机会更多，容易被病魔夺去生命，感染上多种因免疫功能低下而导致的恶性疑难病症，如：癌症、心脑血管疾病、糖尿病等。
　　医学研究证明，胸腺这一重要的人体气官位于胸骨柄后方，纵隔上部，紧贴在气管的前面，在胚胎发育早期，胸腺与甲状腺同出一源，人出生后胸腺许迅速生长，并渐行移居于胸骨后，出生时的胸腺约15克 ，由于少儿时生长素分泌量丰富，到青春期达到高峰，使胸腺这一器官达到30-40克，以后逐渐退化胸腺特别敏感于生长素（HGH),人在35岁以后生长素的分泌量减少，所以胸腺就逐渐退化，因此胸腺是人体中“寿命”较短的器官，进入老年后可逐渐被脂肪组织代替。
　　胸腺髓质微环境是培养T细胞的理想场所，T细胞被誉为人体健康卫士，它在细胞免疫反映中具有神通广大的本领，能直接杀伤进入人体的病原微生物和肿瘤细胞以及体内的异种毒素。T细胞产生于骨髓，是原始血细胞（造血干细胞）的后裔，原始血细胞随血液循环移居于胸腺，增殖分化成淋巴细胞，这些细胞的强者进入胸腺髓质内健康成长，获得了细胞免疫的重要功能。
　　可是人过35岁以后，胸腺渐行退化，最后寿终正寝。胸腺的退化与人的衰老密切相关，因为胸腺萎缩之后，人体内的T细胞大大减少，免疫系统和免疫功能也随之减弱，因此人体对B细胞的抑制作用也减弱了许多，B细胞往往不按需要产生抗体，不分敌我，胡乱攻击正常细胞，从而使人致病，造成免疫系统的紊乱。当代医学已证明很多老年性疾病与胸腺萎缩所致的T细胞减少有非常重要的因果关系。
　　
　　退休的胸腺：有关T细胞发生的研究 王卉, 朱乃硕（上海复旦大学 生命科学学院，上海 200433）
　　胸腺是T细胞发育的主要场所。随着年龄的增长，胸腺不断退化，经典的理论认为胸腺只在生物发育早期行使功能。最新的发现却认为胸腺在成年后仍具有活性[1] 。AIDS病研究的有关进展有力地支持了这一观点。
　　1.T细胞在胸腺中的发育
　　胸腺是T细胞分化成熟并接受教育选择的中枢免疫器官。胸腺在胚胎早期发育成熟，自出生开始不断萎缩退化，老年人的胸腺充斥着脂肪组织，被认为没有活性，发育早期摘除胸腺会带来严重的免疫功能缺陷。胸腺分泌多种细胞因子促进T细胞的成熟，其上皮细胞富含多种类型抗原，为T细胞的发育提供了重要的微环境。
　　进入胸腺的CD4ˉCD8ˉ双阴性T细胞(double negative T cell)发育为CD4＋ CD8＋ 双阳性T细胞(double positive T cell)时发生T细胞受体(T cell receptor，TCR)基因的重排，T细胞与上皮细胞的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)抗原相遇，接受阳性选择，获得MHC限制性识别能力，无MHC识别能力的的T细胞被清除，继而CD4或CD8单阳性T细胞(single positive T cell)与皮质髓质交界处的巨噬细胞(MΦ)和树突状细胞相遇，接受阴性选择，删除那些与自身抗原起反应的T细胞，获得免疫耐受性。上述过程可删除90%以上的胸腺细胞，保留下来的T细胞进入外周淋巴循环，称为初生T细胞(naive T cell),并在之后的免疫应答中进一步分化为效应T细胞(effect T cell)和记忆T细胞(memory T cell)[2]。
　　随着器官移植和AIDS病研究的发展，人们发现胸腺在免疫重建中可以产生新的初生T细胞，称为胸腺依赖途径(thymus-dependent pathway)。主要的反对意见认为这种T细胞来源于外周T细胞的增殖(peripheral T cell expansion), 称为非胸腺依赖途径(thymus-independent pathway)，成为近年来的研究热点。
　　2.研究初生T细胞的新方法
　　(1)由Douek等发展的T细胞基因重组产物分析法
　　TCR基因表达为占绝大多数的αβTCR和占一小部分的γδTCR。位点δ位于α基因座，在Vα和Jα之间，TCRA和TCRB基因在重排中产生被切除DNA片段的游离环,即T细胞受体基因重组环（TCR-rearrangement excision circles，TRECs）。TRECs在等位基因上完全切除，并在外周组织中的T细胞中稳定存在，它不参与细胞染色体DNA的复制，并随着细胞分裂被逐代稀释。因此，TRECS水平可以反映胸腺内TCR基因的重组活性以及胸腺外T细胞的增殖效率。TCR重排的多样性必将伴随TRECs的多样性。但在所有有功能的αβTCR基因重排中，必须发生TCRA座位中TCRD的切除，分别产生信号连结TREC——sjTREC(signal-joint TREC)和编码连结TREC——cjTREC(coding-joint TREC),可作为初生T细胞的普遍标记[3]。
　　Douek研究小组通过此法发现TRECs水平随年龄增长呈递减趋势，即使某些对象已达70高龄但TRECs始终处于可探测水平，而先天性胸腺缺乏病人的TRECs水平则始终低于正常人群。说明胸腺能够持续发挥功能直至成年。
　　(2)McCune等发展的重氢法
　　McCune等将重氢标记的葡萄糖静脉注射入人体。葡萄糖是脱氧核糖的前体，可在T细胞复制时掺入DNA。随着T细胞的分裂，标记DNA不断被未标记DNA取代，于不同时间采血样分析，即可测量T细胞的产生率和平均寿命。McCune等发现AIDs病患者的CD4T细胞寿命显著缩短，在对患者施以抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy, HAART)后，T细胞的产生有明显提高，但其寿命无增长，显示出T细胞的重新生成在免疫重建中的重要作用[4]。
　　（3）胸腺切除方法
　　胸腺切除是研究胸腺功能的传统方法，但目前仍有广泛的应用。Haynes分别研究了胸腺遭切除和胸腺未切除的AIDS病人，发现前者在免疫重建中表现出一定的缺陷[5]。Berzines在新生胸腺组织的移植中发现，T细胞的输出率（export rate）和外周T细胞数量始终保持不变，而新迁入外周循环的胸腺细胞(recent thymic emigrants, RTEs)的表面标记与已定居T细胞不同，且RTEs的输出率与胸腺细胞输出率吻合良好。Berzines认为胸腺可以不断产生RTEs替代外周组织中的定居T细胞，并藉此维持人体T细胞库(T cell repertoire)的多样性[6]。
　　3.在有关AIDs病的研究中发现胸腺可以重建人体T细胞库
　　（1）TRECs水平分析
　　人体一旦感染HIV病毒，TRECs水平即迅速下降。对患者进行HAART治疗后，伴随HIV RNA拷贝数的减少，TRECs水平稳步增长，停止治疗后TRECs水平相应下降。鉴于初生T细胞的增殖不可能如此高速，而HIV对初生T细胞并无易感倾向，Douek认为更可能的解释是HIV破坏了胸腺的功能，抑制了前体胸腺细胞的生成，或者诱导了将表达CD4 T细胞的死亡，从而减少了初生T细胞的产量[1]。
　　（2）AIDS病人胸腺组织形态观察
　　对因AIDS死亡者作尸体解剖，发现其缺乏胸腺活性组织[5]，胸腺细胞表现出死亡表征，髓质部分缺乏表达CD4和CD8的T细胞[7]。McCune发现新的HIV感染者具有高表达的胸腺组织,说明胸腺对HIV的感染能够作出反应。McCune认为对某些而不是全部患者而言，其胸腺功能甚至有所加强，因HIV感染而导致的T细胞的消亡诱发了某种胸腺成熟机制，将某种残留休眠T细胞(dormant T cell renament)唤醒[8]。
　　Steinmann[9]和Bofill[10]认为，真正的胸腺不会随着年龄的增长充斥着脂肪组织，在重症肌无力中也不会被炎症细胞所充斥，而只是存在于周边脈管空隙中(perivasculer)，被埋藏于这些组织之中。尽管他们的学说显得难以接受,Haynes却认为有一定道理，他对死亡前两天的AIDS病人作CT检查，可以找到淋巴组织，但在随后的尸体解剖中却没有发现类似活性组织，取而代之的是脉管组织中的一些外周渗透细0胞，Haynes认为CT显示的淋巴组织只是一种假象，实际上是一些渗透了的炎症细胞，他提出一种假设，胸腺是由外周淋巴成分（存在于脉管组织中）和中心淋巴成分（存在于真正的胸腺皮质中）共同组成的[5]。 （3）一种反对学说
　　主要的反对者比如 Pakker等认为，AIDS病人在治疗中所表现的免疫重建源于外周淋巴组织中再分配时生成的某种移居T细胞(sequestered T cell)的释放，因为98%的淋巴细胞留贮于外周淋巴组织中，人们有理由认为大部分CD4和CD8 T细胞被捕捉入受到感染并由于强烈的细胞毒作用而引起炎症的淋巴组织中，一旦HAART治疗减轻了病毒负载，炎症作用将缓解，细胞毒作用恢复正常水平，已移居的T细胞被释放[11]。
　　成熟T细胞和初生T细胞的表面标志有所不同，前者表现为CD45＋ RO＋，后者表现为CD45＋ RA＋，此学说的支持者认为在AIDs病人中能探测到初生T细胞的存在是由于成熟T细胞表面标志的反转。
　　Pakker的研究小组还发现淋巴组织产生的初生T细胞在外周循环中的重驻(repopulation)是一个漫长的过程，CD45＋ RA＋的增长引起CD4＋ T细胞的重驻，这一现象在治疗开始后12个月方可见，同样的现象发生于骨髓移植(bone-marrow transplantation, BMT)中[11]。
　　(4)对非胸腺依赖途径的质疑
　　Douek认为AIDs病人的免疫重建应归功于胸腺依赖途径，因为没有数据可以支持如Pakker所说的退引细胞的保留库的存在。Douek在先天性胸腺发育不良者的少量外周T细胞中探测不到TRECs的存在，进一步证明尽管前T细胞有可能在淋巴结中进行TCR基因的重组，但肯定不能对TRECs的总体水平产生重大影响[3]。
　　Haynes研究了切除胸腺的AIDs病患者，发现其恢复效率明显低于未切除胸腺的病人；Hayens同时发现AIDs患者在接受HAART治疗前后T细胞库多样性并无显著变化[5]。考虑到Zhang等对HAART诱导的淋巴结修复机制和淋巴T细胞恢复作出的阐释[12]以及Douek的结论，Haynes认为胸腺和外周淋巴组织对T细胞库的重建具有同样重要的意义，并认为开始时CD4＋ CD45RA＋和CD4＋ T细胞的增殖来源于非胸腺依赖途径[5]。
　　4.在组织移植中发现支持胸腺依赖途径的证据
　　最主要的证据来自于骨髓移植。Doumont-Girard通过研究接受移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)治疗的病人（这些病人因药物治疗体内T细胞水平几乎接近于0），发现在最初的6个月内，T细胞的增长几乎全部来自外周T细胞的增殖，表达CD45＋ RO＋ 表面标记，其TCR库多样性保持不变；CD4＋ RA＋的最初出现在6个月之后，伴随着TCR库多样性的波动，Dumont认为这种波动由CD4＋ RA＋ T细胞的多样性决定。显然，CD4＋ RA＋ T细胞是从胸腺中新迁入的。在所有的病人中，青少年的T细胞恢复速度明显高于成人，说明胸腺确实在免疫重建中扮演一定的角色[13]。
　　Mackall在皮肤移植手术中发现，胸腺被切除的女性病人不会出现针对其男同胞皮肤新抗原（neoantigen）而发生的排斥反应，并表现出对一般抗原应答的衰退，Mackall认为此现象无法仅仅通过外周淋巴细胞在免疫重建中的扩增解释，其必然与胸腺的持续活性相关[8]。
　　目前，非胸腺依赖途径和胸腺依赖途径之争依然没有得到圆满解决。CD45＋ RA＋ 和CD45＋ RO＋表面标记的不同究竟是来源于产生时的不同，还是后者向前者的逆转；HIV病毒究竟感染胸腺组织，还是外周淋巴组织；是感染胸腺的中心皮质部分，还是周边结缔组织；是影响T细胞的产生，还是消耗已存在的T细胞；其衰退究竟与内部脂肪组织成比例，抑或并无联系；胸腺究竟是在成年后悄然引退，还是一个称职的家庭主妇。这些问题亟待解决。
　　5.胸腺持续活性研究的意义及其应用前景
　　自1961年Miller发现胸腺与T细胞的联系之后，免疫学界一直在为胸腺是否能在个体成熟后仍对个体T细胞库有所贡献而争论不休。Douek、McCune、Haynes以及其他科学家提供的方法和观点使我们能够更精确、更深入地了解TCR基因库的构建以及老化胸腺中阳性和阴性选择的忠实性，这种忠实性和许多自身免疫病密切相关[1]。同时，对此问题的深入研究在免疫重建领域也具有指导意义。GVHR一直是骨髓移植等手术是否成功的关键,移植骨髓常因GVHR而导致移植失败，主要由于骨髓中的T细胞强烈排斥宿主组织，若胸腺确实具有持续活性，那么前T细胞(pro-T cell)进入胸腺后应获得免疫耐受从而成为克服GVHR的突破点，而对骨髓移植、化疗、放疗以及其他各种抗肿瘤治疗所带来的胸腺伤害，可作进一步深入的了解并进行更有效的免疫重建工作。胸腺持续活性研究还渗入到其他一些领域。例如，Kendall提出过一种有趣的理论：某些病毒很可能先侵入胸腺，模仿人体自身抗原，删除相应的T细胞克隆系，造成免疫缺陷，从而在人体内肆无忌惮地为非作歹。Bonyhadi则认为AIDS病毒可诱导发生胸腺内细胞程序性死亡[7]。
　　参考文献
　　[1] Rodewald H et al. Nature, 1998,396:630—631
　　[2] 于善谦等。免疫学导论，北京：高等教育出版社，施普林格出版社，1999：177—182
　　[3] Douek C et al. Nature, 1998,396:690—694
　　[4] McCune J et al. Nature Med, 1999,5:83—89
　　[5] Haynes B et al. J Clin Invest, 1999,103:453—460
　　[6] Berzins SP et al. J Exp Med, 1998,187:1839—1848
　　[7] Bonyhadi M et al. Nature, 1993,363:728—736
　　[8] McCune J et al. J Clin Invest, 1998,101:2301—2308
　　[9] Steinmann G et al. Curr Top Pathol, 1986,75:43—88
　　[10] Bofill M et al. Am J Pathol, 1985,119:462—473
　　[11] Pakker N et al. Nature Med, 1998,4:208—214
　　[12] Zhang Z Q et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1998,5:1154—1159
　　[13] Doumont-Girard F et al. Blood, 1998,92:4464—4471
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